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印度比卡鲁胺|康士得|bicalutamide|Casodex|说明书

比卡鲁胺|康士得|bicalutamide|Casodex|说明书

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【药品名称】

比卡鲁胺康士得bicalutamide(Casodex)


【成分】

比卡鲁胺主要成份为比卡鲁胺

比卡鲁胺化学名称:(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺

比卡鲁胺化学结构式:

比卡鲁胺分子式:C18H14N2O4F4S

比卡鲁胺分子量:430.37


【性状】

比卡鲁胺为白色薄膜衣片,比卡鲁胺除去包衣后显白色。


【适应症】

1)比卡鲁胺 50mg每日:比卡鲁胺与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。

2) 比卡鲁胺150mg每日:比卡鲁胺用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者,这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。


【规格】

(1)比卡鲁胺 50mg (2)比卡鲁胺 150mg。


【用法用量】

比卡鲁胺50mg片剂

比卡鲁胺与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。

比卡鲁胺|成人 : 成年男性包括老年人:比卡鲁胺一片(比卡鲁胺50mg),一天一次比卡鲁胺,用比卡鲁胺治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。

比卡鲁胺|儿童 : 比卡鲁胺禁用于儿童。

比卡鲁胺|肾损害 : 对于肾损害的病人无需调整比卡鲁胺剂量。

比卡鲁胺|肝损害: 对于轻度肝损害的病人无需调整比卡鲁胺剂量,中重度肝损伤的病人可能发生比卡鲁胺药物蓄积(见比卡鲁胺注意事项)。

比卡鲁胺150mg片剂

比卡鲁胺用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者,这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。

比卡鲁胺|成年男性包括老年人:口服比卡鲁胺,一天一次比卡鲁胺,一次一片比卡鲁胺(比卡鲁胺150mg)。

比卡鲁胺|应持续服用比卡鲁胺至少两年或到疾病进展为止。

比卡鲁胺|肾损害:对于肾损害的病人无需调整比卡鲁胺剂量。

比卡鲁胺|肝损害:对于轻度肝损害的病人无需调整比卡鲁胺剂量,中重度肝损伤的病人可能发生比卡鲁胺药物蓄积(见“比卡鲁胺注意事项”


【不良反应】

比卡鲁胺广泛在肝脏代谢。数据表明严重肝损害的病人药物清除可能会减慢,由此可能导致蓄积。所以比卡鲁胺对有中、重度肝损害的病人应慎用。

由于可能出现肝脏改变,应考虑定期进行肝功能检测。主要的改变一般在比卡鲁胺治疗的最初6个月内出现。

严重的肝功能改变很少见于比卡鲁胺的治疗(见‘比卡鲁胺不良反应’)。如果出现严重改变应停止比卡鲁胺治疗。

比卡鲁胺显示抑制细胞色素P450(CYP3A4)活性,因此当比卡鲁胺与主要由CYP3A4代谢的药物联合应用时应谨慎(见‘比卡鲁胺禁忌’和‘药物相互作用’节)。

对乳糖敏感的患者应注意比卡鲁胺150mg片剂每片含61mg乳糖,而比卡鲁胺每日3片50mg的片剂含有183mg乳糖。

在比卡鲁胺每日150mg比卡鲁胺用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌时,对于出现疾病客观进展伴有PSA升高的患者,应考虑停止比卡鲁胺用药。

比卡鲁胺对驾驶和操作机器能力的影响

比卡鲁胺不会影响病人驾驶及操作机器的能力。但应注意,因偶而可能会出现嗜睡,有过此类作用的病人应予以注意。


【不同人群用量】

比卡鲁胺孕妇及哺乳期妇女用药

比卡鲁胺禁用于女性,比卡鲁胺更不能用于妊娠妇女或正哺乳的母亲。

比卡鲁胺儿童用药

比卡鲁胺禁用于儿童。请参见【比卡鲁胺用法与用量】部分的详细描述。

比卡鲁胺老年用药

请参见【比卡鲁胺用法与用量】部分的详细描述。


【药物相互作用】

比卡鲁胺与LHRH类似物之间无任何药效学或药代动力学方面的相互作用。

比卡鲁胺体外试验显示R-比卡鲁胺是CYP3A4的抑制剂,对CYP 2C9,2C19和2D6的活性有较小的抑制作用。

虽然在以安替比林为细胞色素P450(CYP)活性标志物的临床研究中未发现与比卡鲁胺之间潜在药物相互作用的证据,但在联合使用比卡鲁胺28天后,平均咪达唑仑暴露水平(AUC)增加了80%。对于治疗指数范围小的药物,该增加程度可具有相关性。因此,禁忌联合使用特非那定,阿司咪唑或西沙比利,且当比卡鲁胺与环孢菌素和钙通道阻滞剂联合应用时应谨慎。尤其当出现增加药效或药物不良反应迹象时,可能需要减低这些药物的剂量。对环孢菌素,推荐在比卡鲁胺治疗开始或结束后密切监测血浆浓度和临床状况。当比卡鲁胺与抑制药物氧化的其他药物,如西咪替丁和酮康唑同时使用时应谨慎。理论上,这样可以引起比卡鲁胺血浆浓度增加,从而理论上增加药物的副作用。

体外研究表明比卡鲁胺可以与香豆素类抗凝剂,如:华法令,竞争其蛋白结合点。因此建议在已经接受香豆素类抗凝剂治疗的病人,如果开始服用比卡鲁胺,应密切监测凝血酶原时间。


【药物过量】

比卡鲁胺没有人类过量的经验,比卡鲁胺没有特效的解药,应该对症治疗。透析可能没有帮助,因为比卡鲁胺与蛋白高度结合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持疗法是需要的,这包括生命体征的密切监测。


【临床试验】

比卡鲁胺国外临床研究

比卡鲁胺在有8113名患者参加的三项安慰剂对照的双盲研究中,对比卡鲁胺用于治疗局限性(T1-T2,N0或NX,M0)或局部晚期(T3-T4,任何N,M0, T1-T2,N+,M0)的非转移性前列腺癌的研究结果进行合并分析,在该研究中比卡鲁胺被作为即时激素治疗或作为前列腺切除术或放疗的辅助治疗。在7.4年的中位随访期时,以比卡鲁胺和安慰剂治疗的患者分别有27.4%和30.7%出现了疾病客观进展。

比卡鲁胺在未接受前列腺切除术或放疗治疗的局部晚期前列腺癌患者亚组中,直接以比卡鲁胺治疗明显降低了疾病客观进展的风险(风险比(HR) =0.60;95%CI为0.49至0.73);在接受比卡鲁胺作为前列腺切除术或放疗的辅助治疗的局部晚期前列腺癌患者亚组中也观察到疾病客观进展风险有统计学意义的显著下降(HR=0.69; 95%CI为0.58至0.82)。对局限性疾病患者进展时间差异无显著性。

比卡鲁胺在多数患者组间均可观察到疾病客观进展风险的下降,但在那些疾病进展高风险的患者中特别明显,因此临床医生应该决定对于疾病进展低风险患者的最佳治疗方案,可能应将激素治疗延缓至出现疾病进展症状。

7.4年中位随访未见总体生存的差异,死亡率为22.9%(HR=0.99;95%CI为0.91至1.09)。然而,对于一些接受比卡鲁胺作为即时单一治疗的亚组患者进行的拓展性分析可见某些明显的趋势:

• 与安慰剂组相比,接受比卡鲁胺单一治疗的局限性疾病患者,显示出生存下降的趋势(HR=1.16; 95%CI为0.99至1.37)。有鉴于此,认为使用比卡鲁胺的风险利益比对于该组患者并不有利。

• 与安慰剂组相比,接受比卡鲁胺单一治疗的局部晚期患者显示出生存改善的趋势(HR=0.81; 95%CI为0.66至1.01)

• 局部晚期前列腺癌患者无进展生存和总体生存数据可见下表:

在另一研究项目中,通过对两项480名未经治疗的非转移性(MO)前列腺患者参加的研究进行合并分析,证明了比卡鲁胺治疗局部晚期非转移性前列腺癌患者(这些患者被要求立即进行去势手术)的疗效。

比卡鲁胺在56%的死亡率和6.3年的中位随访期时,以比卡鲁胺治疗和去势手术相比在生存期方面没有显著性差异(HR=1.05;CI为0.81至1.36),但统计学上尚不能认为两种治疗是相等的。

比卡鲁胺对两项805名未经治疗的转移性(M1)前列腺患者参加的研究进行合并分析,达到43%的死亡率时表明,在生存期指标上以比卡鲁胺治疗不如去势手术有效(HR=1.30; C1为1.04至1.65),在2年的中位生存期内,预计两者达到死亡的时间差别为42天(6周)。

比卡鲁胺在中国的注册临床试验为一项随机、开放、多中心研究,对66位前列腺癌TNM分期为T3或T4,任何N,MO且前列腺特异性抗原(PSA)≥10μg/L的患者,评价康士得(比卡鲁胺)150mg单用与去势联合比卡鲁胺50mg比较疗效和安全性。结果显示比卡鲁胺150mg单药治疗12周,其PSA的抑制率为62.2%,前列腺体积缩小36.3%;同目前的标准的去势治疗相比疗效相似。同时,比卡鲁胺150mg的总体安全性良好,比卡鲁胺治疗过程中无严重不良事件发生,没有受试者因不良事件而暂停和退出研究。2例与药物相关的不良事件主要为乳房疼痛和男子乳腺发育。


【药理毒理】

比卡鲁胺药理作用

比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素药物,比卡鲁胺没有其它内分泌作用,比卡鲁胺与雄激素受体结合而不激活基因表达,比卡鲁胺从而抑制了雄激素的刺激,导致前列腺肿瘤的萎缩。临床上停用比卡鲁胺可在部份患者中引起抗雄激素撤药性综合症。

比卡鲁胺是消旋物,比卡鲁胺抗雄激素作用仅仅出现在(R)-结构对映体上。

比卡鲁胺毒理研究

比卡鲁胺是一种强效的抗雄激素药物,比卡鲁胺并且在动物中是一种混合功能氧化酶诱导剂。动物靶器官变化,包括动物中(间质细胞,甲状腺,肝脏)肿瘤诱发与这些作用相关。在人体,酶诱导作用还未发现。比卡鲁胺临床前试验的结果被认为与晚期前列腺癌病人治疗无相关性。细精管的萎缩是抗雄激素类药物可以预期的作用,在所有种属的试验动物中都有观察到。比卡鲁胺对大鼠进行12个月重复给药毒性研究之后24周,其睾丸萎缩可以完全恢复;比卡鲁胺而在生殖研究中,在比卡鲁胺给药11周后7周,其功能即可恢复。故在男性中推断会有亚生育力期或无生育力期。


【药代动力学】

比卡鲁胺经口服吸收良好。比卡鲁胺没有证据表明食物对比卡鲁胺生物利用度方面存在任何临床相关的影响。

(S)-对映体相对(R)-对映体消除较为迅速,后者的血浆清除半衰期为一周。

在比卡鲁胺的每日(比卡鲁胺50mg和比卡鲁胺150mg)用量下,(R) -对映体因其半衰期长,在血浆中蓄积了约10倍。

当每日服用比卡鲁胺50mg时,(R)-对映体的稳态血浆浓度约9μg/ml,稳态时有效(R) -对映体占总循环内药量的99%。

当每日服用比卡鲁胺150mg时,(R)-对映体的稳态血浆浓度约为22μg/ml,在稳态时有效(R)-对映体占总循环内药量的99%。

(R) -对映体的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中,(R)-对映体血浆清除较慢。

接受比卡鲁胺治疗的男性患者精液中R-比卡鲁胺均浓度为4.9微克/毫升,通过性生活到达女性体内量低,约0.3微克/公斤。比卡鲁胺动物试验表明此浓度不足以对子代产生影响。

比卡鲁胺与蛋白高度结合(消旋体96%,R-比卡鲁胺99.6%)并被广泛代谢(经氧化及葡萄糖醛酸化),其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。


【贮藏】

比卡鲁胺低于30℃保存。


【包装】

比卡鲁胺铝塑泡包装,2比卡鲁胺8片/盒。


【有效期】

比卡鲁胺50mg 片剂 60个月;比卡鲁胺150mg 片剂 48个月。


【执行标准】

比卡鲁胺50mg 片剂 进口药品注册标准JX19990085

比卡鲁胺150mg 片剂 进口药品注册标准JX20010197

比卡鲁胺片(康士得)用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者,这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。
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