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印度凡德他尼|vandetanib|中文说明书

中文名称:凡德他尼

英文名称:vandetanib

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适应症:
Vandetanib是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除,局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。
  因为vandetanib治疗相关风险,在惰性,无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎小心考虑。 [2] 
规格:
Vandetanib 100-mg片是白色,圆,双凹,薄膜包衣,和一侧凹雕以‘Z 100’和另侧平坦。
  Vandetanib 300-mg片是白色,椭圆,双凹,薄膜包衣,和一侧凹雕以‘Z 300’ 和另侧平坦。 [2] 

用法用量:
推荐的每天剂量为300 mg vandetanib口服。Vandetanib治疗应继续直至患者从治疗再也不能获益为止或发生不能接受毒性。
  Vandetanib可与有或无食物使用。
  如患者漏服一剂,如离下次剂量前小于12小时不应服用。
  对有吞咽固体困难患者
  Vandetanib片不应压碎。如不能吞服整片vandetanib,可将片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分钟直至片被分散为止(将不能晚期溶解)。不应使用其它液体。分散也应立即吞服。确保接受完整剂量,杯中残留应加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。
  分散液也可经鼻胃或胃造口管给药。
  应避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触。如发生这类接触,彻底冲洗。避免暴露于压碎片。
  2.1 剂量调整
  在校正QT间期的事件中,Fridericia(QTcF)大于500 ms,中断给药直至QTcF返回至小于450 ms,然后减低剂量恢复。
  对CTCAE(对不良反应常用名词标准)3级或更大毒性, 中断给药直至毒性解决或改善至CTCAE 1级,和然后减低剂量恢复。
  因为半衰期19-天,不良反应包括延长QT间期可能不会很快解决。适当地监查[见警告和注意事项(5.1-5.7, 5.9)]。
  300-mg每天剂量可减低至200 mg (两100-mg片)和然后对CTCAE 3级或更大毒性至100 mg。
  2.2 老年人
  对超过65岁患者无需调整起始剂量。对超过年龄75岁患者资料有限[见剂量和给药方法(2.4)]。
  2.3 同时强CYP3A4诱导剂:避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如,地塞米松[dexamethasone],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],利福布汀[rifabutin],利福喷丁[rifapentine], 苯巴比妥[Phenobarbital])。患者还应避免服圣约翰草。[见警告和注意事项(5.11)和药物相互作用(7.1)]
  2.4 有肾受损患者
  在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和严重(肌酐清除率<30 mL/min)肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg[见警告和注意事项(5.12)和特殊人群中使用(8.6)]。
  2.5 有肝受损患者
  来自有肝受损接受800 mg志愿者单剂量药代动力学资料提示与有正常肝功能患者比较药代动力学无差别。有肝受损患者资料有限(血清胆红素大于1.5倍正常上限)。有中度(Child-Pugh B)和严重(Child-Pugh C)肝受损患者中不建议使用Vandetanib,因安全性和疗效尚未确定。 [2] 
不良反应:
最常报道不良药物反应(>20%)曾是腹泻,皮疹,痤疮,恶心,高血压,头痛,疲乏,食欲减退,和腹痛。最常见实验室异常(>20%)是钙减低,增加ALT,和减低葡萄糖[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.2,5.3和5.9)]。
  因为临床试验是在广泛不同条件下进行,某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
  6.1 临床研究经验
  用vandetanib 300 mg(n=231)或安慰剂(n= 99)治疗患者有不可切除局部进展或转移髓样甲状腺癌。由研究者确定患者进展或资料截止期后继续能接受开放vandetanib治疗患者。 [2] 
接受vandetanib患者中不良事件导致死亡(N=5)是呼吸衰竭,呼吸停止,吸入性肺炎,有心律不齐心衰,和败血症。接受安慰剂患者中不良反应导致死亡是胃肠道出血出血(1%)和胃肠炎(1%)。此外数据截止期后接受vandetanib患者有一例骤死和一例来自心跳呼吸骤停死亡。Vandetanib-治疗患者中终止原因,>1患者包括虚弱,疲乏,皮疹,关节痛,腹泻,高血压,QT间期延长,肌酐增加和发热。在vandetanib-治疗患者中严重不良事件>2%患者包括d腹泻,肺炎,和高血压。接受vandetanib患者中相比较患者接受安慰剂临床上不常见重要不良药物反应包括胰腺炎(0.4%相比0%)和心衰(0.9%相比0%)。在安全性数据库的整合小结中,接受vandetanib患者中最常死亡原因是肺炎。
  髓样甲状腺癌(MTC)研究随机化部分中,接受vandetanib患者中1-2级出血事件的发生率是14%与之比较安慰剂为7%。在300 mg单药治疗安全性计划发生率相似有13%的发生率。
  接受vandetanib患者中相比较接受安慰剂对髓样甲状腺癌患者视力模糊更常见(分别9%相比1%)。计划裂隙灯检查曾揭示在被治疗患者中角膜混浊(涡角膜病变[vortex keratopathies]),可能导致光环[halos]和视力减低。不知道终止后这是否将改善。在报道视力变化患者中建议眼科检查,包括裂隙灯。如患者有视力模糊,不要驾驶开车或操作机械。
在随机化髓样甲状腺癌(MTC)研究中用vandetanib患者51%发生丙氨酸转氨酶升高。2%患者中见到3-4级ALT升高而没有患者同时有胆红素增加。ALT升高曾导致短暂终止vandetanib。但是,在继续300 mg vandetanib中16/22例患者有ALT 2级升高。7例继续用vandetanib患者在6周内有正常ALT。在方案中,每3个月监查ALT和有指示监查更频。 [2] 

禁忌:
有先天性长QT综合征患者不要使用。 [2] 
注意事项:
5.1 QT延长和尖端扭转型室性心动过速
  Vandetanib可能以浓度-依赖方式延长QT间期[见临床药理学(12.4)]。在给予vandetanib患者中曾报道尖端扭转型室性心动过速[Torsades de pointes],室性心动过速和骤死。
  在QTcF间期大于450 ms患者中不应开始Vandetanib治疗。有尖端扭转型室性心动过速,先天性长QT综合征,缓慢性心律失常或无代偿心衰史患者不应给予Vandetanib。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究Vandetanib。 肾功能受损患者中Vandetanib的暴露增加。在有中度至严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg和应严密监查QT间期。
  应得到在基线时,在开始用vandetanib治疗后2-4周和8-12周时和其后每3个月的ECG和血清钾,钙,酶和TSH水平。腹泻的病例中可能需要更经常监查电解质和ECGs。任何剂量减低后对QT延长,或任何给药中断后大于2周,应如上所述进行QT评估。血清钾水平应维持在4 mEq/L或更高(正常范围内)和血清镁和血清钙 应保持在正常范围内以减低心电图QT延长的风险。
  避免vandetanib与已知延长心电图QT间期药物使用[见警告和注意事项(5.11)和药物相互作用(7.3)]。如这类药物早已给予接受vandetanib患者和不存在另外治疗,应更频进行ECG监查QT间期。
  患者发生QTcF大于500 ms应停止用vandetanib直至QTcF返回至小于450 ms。可能在减低剂量恢复vandetanib给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
  5.2 皮肤反应和Stevens-Johnson综合征
  用vandetanib曾报道严重皮肤反应(包括斯蒂芬斯-约翰逊[Stevens-Johnson]综合征),有些导致死亡。严重皮肤反应的治疗曾包括全身皮质激素和永远终止vandetanib。轻至中度皮肤反应可能表现为皮疹,痤疮,干皮肤,皮炎,瘙痒和其它皮肤反应(包括光敏反应和手-足红重疼痛综合征)。轻至中度皮肤反应曾用局部和全身皮质激素,口服抗组织胺,和局部和全身抗生素治疗。如发生CTCAE 3级或更重的皮肤反应,应停止vandetanib治疗直至改善。在改善时,应考虑继续用减低剂量治疗或永远终止vandetanib[见剂量和给药方法(2.1)]。
  用vandetanib增加光敏反应。当暴露于阳光应建议患者用防晒霜和穿防护服。由于vandetanib的长半衰期,终止治疗后4个月应继续用防晒霜和穿防护服。
  5.3 间质性肺疾病
  用vandetanib曾观察到间质性肺疾病(ILD)或肺炎和曾报道死亡。在存在有非特异性呼吸征象和症状例如缺氧,胸腔积液,咳嗽,或呼吸困难患者,和借助适当研究已除外传染,肿瘤,和其它原因。建议患者及时报告呼吸症状的任何新或恶化考虑ILD的诊断。
  患者发生放射学变化提示ILD和有很少或无症状在经治医生决定下可继续vandetanib治疗与严密监查。
  如症状是中度,考虑中断治疗直至症状改善。可能有适应证使用皮质激素和抗生素。
  对ILD的症状严重病例,终止vandetanib治疗和可能适用皮质激素和抗生素直至临床状解决。甚至严重ILD的解决,应考虑永远终止vandetanib。
  5.4 缺血性脑血管事件
  用vandetanib曾观察到缺血性脑血管事件和有些病例曾致死。在随机化髓样甲状腺癌(TC)研究中观察到缺血性脑血管事件用vandetanib与安慰剂比较更频(1.3%与0%比较)和未报道死亡。未曾研究vandetanib治疗后安全性的恢复一种缺血性脑血管事件的解决。在经受严重缺血性脑血管事件患者中终止vandetanib。
  5.5 出血
  用vandetanib曾观察到严重出血事件,其中有些是致死。在随机化MTC研究中无致死出血事件。而在对vandetanib治疗临床研究中3例患者死于致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙红血咯血史患者不要给予vandetanib。有严重出血患者终止vandetanib。
  5.6 心衰
  心衰用vandetanib曾观察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要终止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆转心衰。监查心衰的征象和症状。
  5.7腹泻
  接受vandetanib患者中观察到腹泻。建议常规抗-腹泻药物。腹泻可能致电解质平衡失调。因为用vandetanib见到QT延长,有腹泻患者中应小心监查血清电解质和ECGs[见警告和注意事项(5.1)]。如发生严重腹泻,应停止vandetanib治疗直至腹泻改善。改善后,应减低剂量恢复用vandetanib治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。
  5.8 甲状腺机能减退
  在随机化MTC研究中纳入患者90%既往曾有甲状腺切除术,随机化至vandetanib患者49%需要增加甲状腺素替代治疗的剂量与之比较随机化至安慰剂患者为17%。应得到在基线,开始用vandetanib治疗后2至4周和8至12周和其后每3个月甲状腺刺激激素(TSH)水平。如发生甲状腺机能减退的体征和症状,应检查甲状腺激素水平和相应调整甲状腺素替代治疗。
  5.9 高血压
  用vandetanib曾观察到高血压,包括高血压危象。应监查所有患者高血压并应被适当控制。可能需要减低剂量活中断治疗。如不能控制高血压,不应再开始治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。
  5.10 可逆性后部白质脑病综合征综合征
  用vandetanib曾观察到可逆性后部白质脑病综合征[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS],一种用脑MRI诊断的皮层下血管性水肿综合征。任何患者存在癫痫发作,头痛,视觉障碍,混乱或精神功能改变应考虑这种综合征。在临床研究中,当用vandetanib时发生RPLS有3/4患者,包括一例儿童患者,还有高血压。有RPLS患者应考虑终止vandetanib治疗。
  5.11 药物相互作用
  应避免Vandetanib与强CYP3A4诱导剂药物的给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。
  应避免Vandetanib与抗心律失常药物的给药(包括,但不限于胺碘达隆[amiodarone],达舒平[disopyramide],普鲁卡因胺[procainamide],索他洛尔[sotalol],多菲菜德[dofetilide])和可能延长QT间期其他药物(包括但不限于氯喹[chloroquine],克拉霉素[clarithromycin],多拉司琼[dolasetron],格拉司琼[granisetron],氟哌啶醇[haloperidol],美沙酮[methadone],莫西沙星[moxifloxacin],和匹莫齐特[pimozide])[见药物相互作用(7.3)]。
  5.12 肾受损
  肾功能受损患者中Vandetanib暴露增加。有中度至严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg和应密切监视QT间期。对终末-期肾疾病需要透析患者无可供利用资料[见黑框警告,剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]
  5.13 肝受损
  有中度和严重肝受损患者中,因安全性和疗效尚未确定,建议不使用Vandetanib[见剂量和给药方法(2.5)]。
  5.14 妊娠中使用
  当给予妊娠妇女时Vandetanib可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无用vandetanib适当和对照良好的研究。在大鼠非临床研究中,在暴露等同于或较低于预计推荐人用剂量300 mg/day时vandetanib是胚胎毒性,胎畜毒性和致畸胎性。如同其药理学作用预期,在大鼠中vandetanib曾显示对雌性生殖所有阶段显著效应。
  如妊娠期间使用本药,或如用本药患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力妇女用vandetanib治疗期间避免妊娠。建议妇女在治疗期间和末次vandetanib给药后至少4个月必须使用有效避孕防止妊娠[见特殊人群中使用(8.1)]。
  5.15 Vandetanib REMS (风险评价和避灾战略)计划
  因为QT延长,尖端扭转型室性心动过速,和骤死的风险,只能通过受限制的分布计划被称为Vandetanib REMS计划得到vandetanib。只有被计划认证的处方者和药房能开处方和发配vandetanib。
  纵观对处方者和药房要求被包括如下
  (1)被认证,处方者必须复习佳于资料,同意遵照REMS要求,和纳入计划。
  (2)被认证分配vandetanib的药房必须纳入计划,训练药房工作人员,发放至患者前证明每张处方是有被认证处方者书写,和同意遵照REMS要求。 [2] 
孕妇及哺乳期妇女用药:
8.1 妊娠
  妊娠类别D[见警告和注意事项(5.14)].
  当给予妊娠妇女Vandetanib可能引起胎儿危害。在妊娠妇女中没有适当和对照良好vandetanib研究。在暴露等同于或低于推荐人用剂量300 mg/day期望值时Vandetanib对大鼠是胚胎毒性,胎畜毒性,和致畸胎性。当雌性大鼠交配前和至妊娠第一周给予vandetanib,植入前丢失和植入后丢失增加导致活胚胎数显著减少。大鼠器官形成期间给予此剂量致植入后丢失增加包括胚胎死亡。器官形成期间至预计分娩当给予剂量25 mg/kg/day Vandetani致总窝丢失。当器官形成期间给予vandetanib剂量1,10和25 mg/kg/day(分别接近癌症患者推荐人用剂量时Cmax的0.03,0.4,和1.0倍)致心血管畸形和颅骨,椎骨和胸骨的延迟骨化,表明胎畜延迟发育。在本研究中未确定对这些畸形无效应水平。在一项大鼠围产期发育研究中,妊娠和/或哺乳期间产生母体毒性剂量(1和10 mg/kg/day),vandetanib减低幼崽生存和/或减低产后新生幼崽生长。减低产后新生幼崽生长伴随机体发育延迟。
  如妊娠期间使用此药,或如患者用此药时成为妊娠,应忠告对胎儿潜在危害。应建议有生育能力妇女用vandetanib时和末次至少vandetanib后至少4个月避免妊娠。
  8.3 哺乳母亲
  在非临床研究中,vandetanib被排泄至大鼠乳汁中和在哺乳大鼠给药后幼畜血浆中发现。由于药物长半衰期Vandetanib转运至乳腺乳汁导致在幼畜中相对地恒定暴露。不知道此药是否被排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自vandetanib 的潜在严重不良反应,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。 [2] 

儿童用药:
尚未确定vandetanib在儿童患者中的安全性和疗效。 [2] 
老年用药:
总共,18%髓样甲状腺癌用vandetanib治疗患者是年龄65岁或以上,和3%为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到安全性和疗效中总体差别。超过65岁患者无需调整起始剂量。年龄超过75岁患者资料有限。 [2] 
药物相互作用:
7.1 CYP3A4诱导剂
  CYP3A4诱导剂药物可能改变vandetanib的血浆浓度。当接受vandetanib治疗应避免同时使用已知强CYP3A4诱导剂。圣约翰草[St. John’s Wort]可能不可预测地减低vandetanib暴露而应避免[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.11)]。
  7.2. CYP3A4抑制剂
  在健康受试者中,vandetanib和强CYP3A4抑制剂伊曲康唑间无临床意义的相互作用。
  7.3 延长QT间期药物
  应避免Vandetanib与可能延长QT间期药物的给药[见警告和注意事项(5.11)]。 [2] 
药物过量:
在用vandetanib过量事件时无特异性治疗和尚未确定过量的可能症状。因为半衰期19-天,不良反应可能不会很快解决。在临床1期试验中,用每天剂量高达600 mg治疗患者数有限和健康志愿者用每天剂量至1200 mg。健康志愿者研究在多次给药时和剂量高于300 mg观察到某些不良反应的频数和严重程度增加,如皮疹,腹泻和高血压。此外应考虑到QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的可能性。
  伴随有症状不良事件药物过量将被治疗;尤其是,必须适当处理严重腹泻。在药物过量事件中,必须中断进一步vandetanib给药,和采取适当措施确保该不良事件不发生,即24小时内ECG测定QTc延长[见剂量和给药方法(2.1)]。 [2] 
临床试验:
PFS的主要分析时,15%患者已死亡而两治疗组间总体生存无显著差别。对随机化至vandetanib患者总体客观缓解率(ORR)为44%与之比较随机化至安慰剂患者为1%。所有客观缓解是部分缓解。 [2] 
药理毒理:
作用机制
  Vandetanib是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR),血管生长因子受体(VEGFR),转染期间重排(RET),蛋白激酶6(BRK)的成员,TIE2,EPH受体激酶家族的成员,和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移,增殖,生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。
  在体内在小鼠肿瘤模型中Vandetanib给药减低肿瘤细胞-诱导血管生成,肿瘤血管通透性,和抑制肿瘤生长和转移。
  QT延长
  在3期临床试验中231例髓样甲状腺癌随机化至接受vandetanib患者300 mg每天1次,vandetanib伴随持续血浆浓度-依赖QT延长。根据暴露-反应相互关系,对300-mg剂量平均(90% CI)QTcF从基线的变化(ΔQTcF)为35(33-36)ms。试验期间(直至2年)ΔQTcF保持在30 ms以上。此外,36%患者经受ΔQTcF大于60 ms增加和4.3%患者有QTcF大于500 ms。曾报道Cases of 尖端扭转型室性心动过速和骤死病例[见黑框警告和警告和注意事项(5.1, 5.11)].
  13. 非临床毒理学
  13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
  未曾用vandetanib进行致癌性研究。
  体外细菌回复突变(Ames)试验中Vandetanib无致突变性和在体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内大鼠微核试验中二者均无致染色体断裂。
  根据非临床发现,用vandetanib处理雄性和雌性生育力可能受损。在一项雄性大鼠中生育力研究中,当为给药雌性与给予1,5,或20 mg/kg/day vandetanib雄性交配(分别接近0.03,0.22,或癌症患者在推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.40倍)vandetanib对性交或生育力率无影响。在20 mg/kg/day剂量时活胚胎数轻度减低和在>5 mg/kg/day剂量时植入前丢失增加。在一项雌性生育力研究中,动情周期趋向于增加不规则性,妊娠发生率略微减低和植入丢失增加。在大鼠重复毒性研究中,给予75 mg/kg/day vandetanib (癌症患者推荐人用剂量时AUC的接近1.8倍)共1个月,在给药大鼠卵巢中黄体数减少。
  13.2 动物药理学和/或毒理学
  在一个伤口愈合动物模型中,小鼠给予vandetanib与对照比较曾减低皮肤断裂强度。这提示vandetanib显示但不能阻止伤口愈合。尚未确定终止vandetanib和随后需要的选择手术间适当间隔以避免受损伤口愈合的风险。
  在一项用≥5 mg/kg/day vandetanib处理期间(分别接近癌症患者中推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.22或0.40倍)大鼠中6-个月毒理学研究中观察到结节性肿块。在临床评估时早在13周触摸到肿块,在多个器官中观察到,和伴随出血或炎症发现。
  14 临床研究
  一项双盲,安慰剂对照研究随机化有不可切除局部晚期或转移髓样甲状腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比较安慰剂(n=100)。研究主要目的是显示用Vandetanib相比较安慰剂的无进展生存(PFS)改善。其它终点包括总生存和总体客观缓解率(ORR)。采用集中[Centralized],独立盲态评审对影像资料PFS和ORR的评估结果。根据研究者对客观疾病进展的评估,从盲态研究终止患者并选择接受开放给予Vandetanib。疾病进展后,最初随机化至接受开放Vandetanib患者19%(44/231),和最初随机化至安慰剂患者58%(58/100)选择疾病进展后接受开放Vandetanib。PFS分析的结果根据集中审评RECIST评估,显示T for患者随机化至vandetanib(风险比 = 0.35; 95%可信区间(CI) = 0.24-0.53; p<0.0001)PFS中统计显著意义。在纳入前6个月内有症状或有进展子组患者中的分析显示相似PFS结果(对有症状患者HR = 0.31 95% CI: 0.19,0.53;对纳入前6个月内有进展患者HR = 0.41 95% CI:0.25,0.66)。
  PFS的主要分析时,15%患者已死亡而两治疗组间总体生存无显著差别。对随机化至vandetanib患者总体客观缓解率(ORR)为44%与之比较随机化至安慰剂患者为1%。所有客观缓解是部分缓解。 [2] 
药代动力学:
在231例MTC患者每天口服给予300 mg剂量后进行一项vandetanib群体药代动力学分析。MTC患者中300 mg剂量时Vandetanib药代动力学特征是平均清除率接近13.2 L/h,平均分布容积接近7450 L,和中位半衰期19天。
  吸收
  口服给予vandetanib后,吸收缓慢峰血浆浓度典型地在给药后中位6小时达到,范围4-10小时。多次给药时接近3个月达到稳态Vandetanib积蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影响。
  分布
  在体外Vandetanib与人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白结合与代表结合接近90%。来自结肠直肠癌患者暴露于300 mg每天1次稳态时体外体内血浆样品,平均蛋白结合百分率为93.7%(范围92.2至95.7%)。
  代谢
  口服给予14C-vandetanib后,血浆,尿和粪中检测到未变化的vandetanib和代谢物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中见到一种葡萄糖苷酸结合物为次要代谢物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循环N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物浓度分别接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。
  消除
  单剂量14C-vandetanib后21-天采集期内,在粪中回收接近69%而尿中44%。根据血浆半衰期预计剂量的消除缓慢和超过21天进一步消除。
  在HEK293细胞中Vandetanib不是表达的hOCT2[人有机阴离子转运蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2细胞选择性OCT2标志底物14C-肌酐的摄取,平均IC50为接近2.1 μg/ml。
  这较高于多次给予剂量300 mg 时的vandetanib血浆浓度(接近0.81 μg/ml)观测值。Vandetanib对肾消除肌酐的抑制左右提供对人受试者接受vandetanib中所见血浆肌酐增高的解释。

凡德他尼 (vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂。适用于治疗不能切除,局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。
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