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赫赛汀|曲妥珠单抗|注射用曲妥珠单抗|Trastuzumab|中文说明书

赫赛汀(注射用曲妥珠单抗),适应症为转移性乳腺癌:本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗:本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。转移性胃癌:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者,HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

QQ图片20190410101437副本

警告
心肌毒性,输注反应和胚胎毒性
心肌毒性
曲妥珠单抗会导致亚临床和临床心衰,其发生率和严重程度在曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。
在给予曲妥珠单抗治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降转移性乳腺癌患者和辅助治疗患者中,停止曲妥珠单抗治疗。
输注反应;肺毒性
曲妥珠单抗会导致严重的输注反应和肺毒性。有报道发生致命的输注反应。大多数情况下,症状发生在曲妥珠单抗输注过程中或24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者,应当立即停止输注曲妥珠单抗。应当对患者进行监控直至症状完全消失。发生过敏、血管性水肿、间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合症的患者应停止输注。
胚胎毒性
孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。
成份
活性成分:曲妥珠单抗。
曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体,是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)生产的,纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤,采用的是用亲合色谱法和离子交换法。
稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水(以下称稀释液)。
赋形剂:L-盐酸组氨酸,L-组氨酸,α,α-双羧海藻糖,聚山梨醇酯20。
性状
每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg,为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色溶液,供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。
适应症
转移性乳腺癌
本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗:
本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。
转移性胃癌:
本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者,HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。
规格
440 mg(20 ml)/瓶。
用法用量
请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。
请勿静推或静脉快速注射。
在本品治疗前,应进行HER2检测。
本品应通过静脉输注给药。
转移性乳腺癌
初次负荷剂量:建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90 分钟以上。应观察病人是否出现发热,寒战或其它输注相关症状(见不良反应)。停止输注可控制这些症状,待症状消失后可继续输注。
维持剂量:建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受,则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。
乳腺癌辅助治疗
在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为:8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量,静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂(疗程52周)。
转移性胃癌
建议采用每三周一次的给药方案,初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好,后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。
疗程
在临床试验中,转移性乳腺癌或转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展,乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗作为辅助治疗持续时间为1年(52周)或至疾病复发(视何者为先)。
剂量调整
输注反应
●对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率
●对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注
●对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注
心肌毒性
曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF
●LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。
●LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。
●4-8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。
●LVEF 持续下降(>8 周),或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。
减量
临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品,是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射,药物使用及处理指导见输液准备。
漏用
如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周,应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案;2mg/kg;每三周一次的给药方案;6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:2mg/kg;每三周一次的给药方案:6mg/kg).
如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周,应重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:4mg/kg;每三周一次的给药方案:8mg/kg)输注时间为90分钟。此后应按照原给药方案给予维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:2mg/kg;每三周一次的给药方案:6mg/kg).
输液准备
溶液配制
应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释,配好的溶液可多次使用,曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml, pH 值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28 天应丢弃。
注射用水(未提供)也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂,除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者,曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。
根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg 或维持量2mg/kg 计算所需溶液的体积:
所需溶液的体积= [u]体重(Kg)×剂量(4mg/Kg 负荷量或2mg/Kg 维持量)[/u]
21(mg/ml,配置好溶液的浓度)
根据曲妥珠单抗初次负荷量8mg/kg 或之后的每3 周6mg/kg 计算所需溶液的体积:
所需溶液的体积= [u]体重(Kg)×剂量(8mg/Kg 负荷量或6mg/Kg 维持量)[/u]
21(mg/ml,配置好溶液的浓度)
所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml 0.9% 氯化钠输液袋中,不可使用5%的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的,可在2-8℃冰箱中保存24 小时。
配伍禁忌
使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到本品失效。
不能使用5%的葡萄糖溶液,因其可使蛋白聚集。
本品不可与其它药混合或稀释。
未使用的药品/过期药品的处理
应最大程度的减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统,应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。
不良反应
以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论:
●心肌毒性[见注意事项]
●输注反应[见注意事项]
●化疗引起的中性粒细胞减少症加重
●肺毒性[见注意事项]
曲妥珠单抗最常见的不良反应是:发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括:充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。
曲妥珠单抗用于胃癌治疗中,最常见的不良反应(]10% ),即与化疗组相比曲妥珠单抗组增加大于 5 %的不良反应是:中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、 上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外,最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。 
本部分采用下列发生率分类:极常见(≥1/10)、常见(≥1/100 至 [1/10 )、不常见 (≥1/1,000 至 [1/100 )、罕见(≥1/10,000 至 [1/1,000 )、极罕见([1/10,000)、未知(无法从现有数据估测)。在每种发生率分类内,不良反应按发生率由高到低的顺序列出。 
下列不良反应一览表是在关键临床试验中曲妥珠单抗单用或与其他化疗药物联用所报 告的不良反应。所有术语都基于关键临床试验中的最高发生率。由于曲妥珠单抗常与其他化 疗和放疗联合使用,因此很难确定不良事件与特定药物/放疗的因果关系。 

乳腺癌 
乳腺癌辅助治疗临床试验中,连续监测心功能(LVEF)。在 HERA (BO16348)中,中位随访时间为 12.6 个月(观察组12.4个月,曲妥珠单抗治疗 1 年组 12.6 个月);在NSAPB B31和NCCTG N9831中,AC-TH组中位随访时间分别为23个月和24个月。在NSAPB B31 和NCCTG N9831 中,6% 的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时VEF [ 50% 或相对基线值降低 ≥ 15 %)而没有开始曲妥珠单抗治疗。在 NSAPB B31 和 NCCTG N9831中,曲妥珠单抗治疗开始后,曲妥珠单抗+ 紫杉醇组的剂量 限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组,在 HERA (BO16348)中,曲妥珠单抗单药治 疗时剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组(见表2,图1、图2 )。 
表2 NSAPB B31 、NCCTG N9831 和 HERA (BO16348)中心功能不全(检测指标 LVEF)的患者比例

在转移性乳腺癌临床试验中,对于治疗时出现的充血性心力衰竭,使用纽约心脏病协会分级系统(分为 NYHA I−IV级,其中IV级表示心力衰竭最为严重)进行心力衰竭严重度分级(见表 5) 。在转移性乳腺癌试验中,曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者的心功能不全发生率最高。
转移性胃癌
在 ToGA 试验中,筛选期时,氟尿嘧啶/顺铂(FP)组和曲妥珠单抗+氟尿嘧啶/顺铂(H+FP)组的中位 LVEF 值分别为 64 %(范围48 %-90 %)和65 %(范围50 %~86 %)。除含曲妥珠单抗治疗组中 1 名患者(其 LVEF 的下降伴有心力衰竭)外,ToGA 试验中记录的 多数 LVEF 下降均无临床症状。

输注反应 
在临床试验中,第一次输注曲妥珠单抗时,大约 40 %的患者出现一些输注反应,最常 见的是寒战和发热。可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶治疗(可减慢或不减慢曲妥珠单抗的输注速率)治疗;少于 1%的患者由于输注反应而永久停止曲妥珠单抗的治疗。其它的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛(一些在肿瘤的部位)、寒战、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、血压升高、皮疹和乏力。曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗的患者,在第二次或后续输注时分别有 21 %或 35 %发生输注反应,严重者分别为 1.4%或 9 %。曲妥珠单抗上市后,报告了严重输注反应,包括超敏反应、过敏反应和血管性水肿。 
血液学毒性 
乳腺癌 
血液学毒性在接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性患者中不常见,WHO 分级 3 级的白细胞减少症、血小板减少和贫血发生率低于 1%。未观察到WHO 分级 4 级的毒性。 
贫血 
随机对照的临床试验中,贫血的总体发生率(30 %vs21 %[HERA (BO16348)] )、NCI-CTC 2~5 级贫血的总体发生率(12.5%vs 6.6 %[NSAPB B31]),和需要输血的贫血总体发生率(0.1 %vs0[NCCTG N9831]),曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。 
曲妥珠单抗单药(H0649g 中)治疗后,NCI-CTC 3级贫血发生率[ 1%。中性粒细胞减少症乳腺癌辅助治疗的随机对照临床试验中,NCI-CTC4~5 级中性粒细胞减少症的发生率(2 %vs 0.7 %[NCCTG N9831])和 2~5 级中性粒细胞减少症的发生率(7.1 %vs4.5 %[NSAPB B31]),曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者。转移性乳腺癌的随机对照临床试验中,NCI-CTC 3/4 级中性粒细胞减少症的发生率(32 %vs 22 %)和发热性中性粒细 胞减少症的发生率(23 %vs 17 %),曲妥珠单抗联合化疗的患者也高于单独化疗的患者。
转移性胃癌
根据血液及淋巴系统疾病 SOC 中的分类方法,对报告最多的不良事件(≥3 级,在各组中发生率≥1%)总结见下表。


氟尿嘧啶/顺铂组和曲妥珠单抗/氟尿嘧啶/顺铂组中出现的≥ 3 级(NCI CTCAE 3.0 版) 
不良事件(根据 SOC 的分类方法)的患者比例分别为 38 %和40 %。 总体而言,血液学毒性反应在治疗组和对照组之间未出现显著性差异。 
肝脏和肾脏毒性 
乳腺癌 
曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时,有 12%患者会出现 WHO III 或 IV 级肝脏毒性,该毒性与其中 60%患者的肝脏疾病恶化有关。 
与紫杉醇单药治疗患者相比,使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生 WHO III 或 IV 级肝毒性的频率更低(7 % vs 15 %)。并且没有观察到 WHO III 或 IV 级肾脏毒性的发生。上市后,经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始 4 个月到大约 18 个月间。肾脏的病理表现有:膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。 
转移性胃癌 
在 ToGA 试验中,未观察到两治疗组在肝脏和肾脏毒性方面出现显著性差异。NCI CTC AE(3.0 版)≥3 级肾脏毒性反应在 FP+H 组中的发生率未显著高于 FP 组(两组发生率分别为 3 %和2 %)。NCI CTC AE (3.0 版)≥3 级不良事件(肝胆疾病 SOC 中所收录的不良事件):报告的唯一不良事件为高胆红素血症,其在 FP+H 组中的发生率未显著高于 FP 组(两组发生率分别为 1%和[1 %)。 
感染 
曲妥珠单抗联合化疗的患者,感染的总体发生率(46 %vs 30 %[H0648g])、NCI-CTC 2-5级感染的总体发生率(22 %vs 14 %[NSAPB B31])和3-5 级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率(3.3 %vs 1.4 %[NCCTG N9831]),高于单独化疗的患者。辅助 治疗中感染发生的最常见部位有:上呼吸道、皮肤和尿道。 
治疗转移性乳腺癌的随机对照临床试验中,曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于(23 %vs 17 %)单独化疗的患者。 
肺毒性 
乳腺癌辅助治疗 
乳腺癌辅助治疗的女性患者中,NCI-CTC 2~5 级肺部毒性的发生率(14%vs 5 %[NSAPB B31]),NCI-CTC 3~5 级肺部毒性和自发报道的 2 级呼吸困难发生率(3.4 %vs 1 %[NCCTG N9831]),曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部毒性为呼吸困难(NCI-CTC 2~5 级:12%vs 4 %[NSAPBB31];NCI-CTC 2~5 级:2.5 %vs 0.1 %[NCCTG N9831])。肺炎/肺浸润的发生率,曲妥珠单抗治疗的患者为 0.7 %,单独化疗的患者为0.3 %。曲妥珠单抗治疗的患者中,3 例发生致死性呼吸衰竭,其中 1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中,1 例发生致死性呼吸衰竭。 
转移性乳腺癌 
接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道。肺不良事件包括:支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见注意事项。 
血栓/栓塞 
在三项随机对照的临床试验中,两项试验发现,曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者(3.0 %vs 1.3 %[NSAPB B31]和 2.1 %vs 0 %[H0648g])。 
腹泻 
乳腺癌 
乳腺癌辅助治疗的女性患者, NCI-CTC 2~5 级腹泻发生率(6.2 %vs 4.8 %[NSAPB B31])、NCI-CTC 3~5 级腹泻发生率(1.6%vs 0 %[NCCTG N9831])、NCI-CTC 1~4 级腹泻发生率(7 %vs 1 %[HERA (BO16348)]),曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为 25 %。接受曲妥珠单抗联合化疗治疗的转移性乳腺癌患者腹泻的发生率增加。 
转移性胃癌 
在ToGA试验中,含曲妥珠单抗治疗组和对照组中分别有 109 名患者(37%)和80名患者(28%)出现了所有严重度级别的腹泻。根据 NCI-CTCAE 3.0 版的严重度标准,FP组和 FP+H 组分别有 4%和 9%的患者出现了≥3 级腹泻。
免疫原性 
对于所有治疗用蛋白质,都有发生免疫原性的可能。在 903 例接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者中,有 1 例患者通过酶链免疫吸附法(ELISA)被检测出曲妥珠单抗人抗人抗体(HAHA ),这例患者未出现过敏症状。采用乳腺癌辅助治疗试验中未收集 HAHA评估样本。抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外,试验中检测到的抗体阳性率(包括中和抗体)还会受到其它因素影响,包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因,比较曲妥珠单抗抗体的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。 
实验室检查异常 
发热性中性粒细胞减少极为常见。常见的不良反应包括贫血、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。低凝血酶原血症的发生率未知。 
上市后经验 
曲妥珠单抗批准上市后,报告了以下不良反应。由于这些不良反应是在大小不等的人群中报告的,因此无法准确估计其发生率或确定与曲妥珠单抗治疗之间的因果关联。 
表 6 上市后治疗中报告的不良反应 


不良事件 
下表给出了以往接受曲妥珠单抗治疗的患者所报告的不良事件。由于没有证据表明曲妥珠单抗与这些事件之间存在因果关系,这些事件不是报告给管理部门的预期事件。 
表 7 不良事件

 

赫赛汀(注射用曲妥珠单抗),适应症为转移性乳腺癌:本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌。

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